Бемориҳои сирояткунанда аз ҷониби магасҳо ҳамчун як мушкили ҷиддии тандурустии ҷаҳонӣ боқӣ мемонандМуқовимати афзояндаи векторҳои беморӣ, ба монанди Culex pipiens pallens, ба инсектисидҳои анъанавӣ, ин мушкилотро боз ҳам шадидтар мекунад. Дар ин таҳқиқот, як қатор гибридҳои нави тиофен-изохинолинон ҳамчун ларвитсидҳои эҳтимолӣ тарҳрезӣ, синтез ва арзёбӣ карда шуданд. Дар байни пайвастагиҳои синтезшуда, ҳосилаҳои 5f, 6 ва 7 фаъолияти назарраси ларвитсидӣ бар зидди кирминаҳои Culex pipiens pallens бо арзишҳои LC₅₀ мутаносибан 0.3, 0.1 ва 1.85 мкг/мл нишон доданд. Қобили зикр аст, ки ҳамаи дувоздаҳ ҳосилаҳои тиофен-изохинолинон нисбат ба инсектисиди истинодии хлорпирифоси органофосфатӣ (LC₅₀ = 293.8 мкг/мл) заҳролудии ба таври назаррас баландтарро нишон доданд, ки заҳролудии бартарии ин пайвастагиҳоро тасдиқ мекунад. Ҷолиб он аст, ки 1a миёнаравии синтетикӣ (нимэстери тиофен) баландтарин потенсиалро нишон дод (LC₅₀ = 0.004 мкг/мл) ва гарчанде ки ҳанӯз пурра оптимизатсия нашудааст, потенсиали он аз ҳама ҳосилаҳои ниҳоӣ зиёдтар буд. Тадқиқотҳои биологии механикӣ нишонаҳои қавии нейротоксикӣ нишон доданд, ки аз вайроншавии функсияи холинергӣ шаҳодат медиҳанд. Докингҳои молекулавӣ ва моделиронӣ дар динамикаи молекулавӣ ин мушоҳидаро тасдиқ карданд ва таъсири мутақобилаи қавии мушаххасро бо ацетилхолинэстераза (AChE) ва ретсептори никотинии ацетилхолин (nAChR) ошкор карданд, ки механизми эҳтимолии дуҷонибаро нишон медиҳад. Ҳисобҳои назарияи функсионалии зичӣ (DFT) хосиятҳои мусоиди электронӣ ва реактивии пайвастаи пайвастаи фаъолро тасдиқ карданд. Гуногунии сохторӣ ва потенсиали доимии баланди ин силсилаи пайвастагиҳо метавонанд хатари муқовимати салибро коҳиш диҳанд ва стратегияҳои идоракунии муқовиматро тавассути гардиши пайваста ё якҷоякунӣ осон кунанд. Умуман, ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки гибридҳои тиофен-изохинолинон як варианти умедбахш барои таҳияи ларвисидҳои насли оянда мебошанд, ки роҳҳои нейрофизиологии векторҳои ҳашаротро ҳадаф қарор медиҳанд.
Пашшаҳо яке аз муассиртарин интиқолдиҳандагони бемориҳои сироятӣ мебошанд, ки доираи васеи патогенҳои хатарнокро паҳн мекунанд ва ба саломатии ҷомеаи ҷаҳонӣ таҳдиди ҷиддӣ эҷод мекунанд. Намудҳо ба монанди Culex pipiens, Aedes aegypti ва Anopheles gambiae махсусан бо интиқоли вирусҳо, бактерияҳо ва паразитҳо маълуманд, ки ҳамасола боиси миллионҳо сироят ва марги зиёд мешаванд. Масалан, Culex pipiens интиқолдиҳандаи асосии арбовирусҳо, ба монанди вируси Нили Ғарбӣ ва вируси энцефалит дар Сент-Луис, инчунин бемориҳои паразитӣ ба монанди вараҷаи парранда мебошад. Тадқиқоти ахир инчунин нишон доданд, ки Culex pipiens дар интиқол ва интиқоли бактерияҳои зараровар ба монанди Bacillus cereus ва Staphylococcus warwickii, ки ғизоро олуда мекунанд ва мушкилоти саломатии ҷамъиятиро шадидтар мекунанд, нақши муҳим мебозад. Мутобиқшавии баланд, зинда мондан ва муқовимати пашшаҳо ба усулҳои назорат назорати онҳоро душвор мегардонад ва таҳдиди доимӣ эҷод мекунад.
Инсектисидҳои кимиёвӣ воситаи калидӣ дар мубориза бо пашшаҳо, бахусус ҳангоми пайдоиши бемориҳои сироятӣ аз пашшаҳо мебошанд. Синфҳои гуногуни инсектисидҳо, аз ҷумла пиретроидҳо, органофосфатҳо ва карбаматҳо, барои кам кардани шумораи пашшаҳо ва интиқоли бемориҳо ба таври васеъ истифода мешаванд. Бо вуҷуди ин, истифодаи васеъ ва дарозмуддати ин маводи кимиёвӣ боиси нигарониҳои ҷиддии экологӣ ва саломатии ҷамъиятӣ, аз ҷумла халалдоршавии экосистема, таъсири зараровар ба намудҳои ғайриҳадафӣ ва рушди босуръати муқовимат ба инсектисидҳо дар популятсияҳои пашшаҳо гардидааст.11,12,13,14Ин муқовимат самаранокии бисёр инсектисидҳои анъанавиро ба таври назаррас коҳиш медиҳад ва ниёз ба ҳалли инноватсионии кимиёвӣ бо механизмҳои нави амалро барои муқовимати самараноки ин таҳдидҳои таҳаввулёбанда таъкид мекунад.11,12,13,14Барои ҳалли ин мушкилоти ҷиддӣ, муҳаққиқон ба стратегияҳои алтернативӣ, аз қабили назорати биологӣ, муҳандисии генетикӣ ва идоракунии ҳамгирошудаи векторҳо (IVM) рӯ меоранд. Ин равишҳо барои назорати устувор ва дарозмуддати пашша умедбахшанд. Аммо, ҳангоми эпидемияҳо ва ҳолатҳои фавқулодда, усулҳои кимиёвӣ барои вокуниши фаврӣ муҳим боқӣ мемонанд.
Алкалоидҳои изохинолин пайвастагиҳои муҳими дорои нитрогени гетеросиклӣ мебошанд, ки дар олами растаниҳо, аз ҷумла оилаҳо ба монанди Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae ва Menispermaceae, васеъ паҳн шудаанд.30 Тадқиқотҳои қаблӣ тасдиқ карданд, ки алкалоидҳои изохинолин фаъолиятҳои гуногуни биологӣ ва хусусиятҳои сохторӣ, аз ҷумла инсектисидӣ, зиддидиабетӣ, зиддиварамӣ, зиддизамбуруғӣ, зиддиилтиҳобӣ, бактериявӣ, зиддипаразитӣ, антиоксидантӣ, зиддивирусӣ ва нейропротекторӣ доранд.
Дар ин таҳқиқот, арзишҳои χ² барои ҳамаи пайвастагиҳо аз ҳадди интиқодӣ поёнтар ва арзишҳои p аз 0,05 болотар буданд. Ин натиҷаҳо эътимоднокии тахминҳои LC₅₀-ро тасдиқ мекунанд ва нишон медиҳанд, ки регрессияи эҳтимолӣ метавонад муносибати мушоҳидашудаи воя-вокунишро самаранок тавсиф кунад. Аз ин рӯ, арзишҳои LC₅₀ ва нишондиҳандаҳои заҳролудшавӣ (TI), ки дар асоси пайвастагии фаъолтарин (1a) ҳисоб карда шудаанд, хеле боэътимод ва барои муқоисаи таъсири токсикологӣ мувофиқанд.
Барои арзёбии таъсири мутақобилаи 12 ҳосилаи нав синтезшудаи тиофен-изохинолинон ва пешгузаштаи онҳо 1a бо ду ҳадафи калидии нейронии магас - ацетилхолинэстераза (AChE) ва ретсептори ацетилхолини никотинӣ (nAChR) - мо моделсозии пайвасткунии молекулавиро анҷом додем. Ин ҳадафҳо дар асоси нишонаҳои нейротоксикии мушоҳидашуда дар озмоишҳои марги кирминаҳо интихоб карда шуданд, ки нишон медиҳанд, ки сигнализатсияи нейронӣ вайрон шудааст. Ғайр аз ин, монандӣ дар сохтори ин пайвастагиҳо бо органофосфатҳо ва неоникотиноидҳо интихоби афзалиятноки ин ҳадафҳоро дастгирӣ мекунад, зеро органофосфатҳо ва неоникотиноидҳо таъсири заҳролудии худро мутаносибан тавассути боздоштани AChE ва фаъолсозии nAChR нишон медиҳанд.
Ғайр аз ин, якчанд пайвастагиҳо (аз ҷумла 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f ва 7) бо SER280 ҳамкорӣ мекунанд. Боқимондаҳои SER280 дар ташаккули конформатсияҳои сохтори кристаллӣ иштирок мекунанд ва дар конформатсияи аз нав сохташудаи BT7 нигоҳ дошта мешаванд. Ин гуногунии усулҳои таъсири мутақобила мутобиқшавии ин пайвастагиҳоро дар маркази фаъол нишон медиҳад, ки SER280 ва GLU359 эҳтимолан ҳамчун ҷойҳои лангари мутобиқшаванда дар шароити васлкунӣ хизмат мекунанд. Таъсири мутақобилаи зуд-зуд байни ҳосилаҳои синтетикӣ ва боқимондаҳои калидӣ ба монанди GLU359 ва SER280, ки ҷузъҳои сегонаи каталитикии маъруфи SER-HIS-GLU дар ацетилхолинэстеразаи инсон (AChE) мебошанд, фарзияи онро, ки ин пайвастагиҳо метавонанд тавассути пайвастшавӣ ба ҷойҳои муҳими каталитикӣ ба AChE таъсири ингибитории қавӣ расонанд, тасдиқ мекунад.29,61,64
Қобили зикр аст, ки пайвастагии 6 ва пешгузаштаи он 1a дар биоанализ фаъолияти пурқувваттаринро нисбат ба кирминаҳо нишон доданд ва пасттарин арзишҳои LC₅₀-ро дар байни пайвастагиҳо дар силсила нишон доданд. Дар сатҳи молекулавӣ, пайвастагии 6 дар макони GLU359 бо хлорпирифос таъсири мутақобилаи муҳим нишон медиҳад, дар ҳоле ки пайвастагии 1a бо BT7-и дубора легиршуда тавассути пайванди гидрогенӣ бо SER280 ҳампӯш мешавад. Ҳам GLU359 ва ҳам SER280 дар конформатсияи аслии пайванди кристаллографии BT7 мавҷуданд ва ҷузъҳои триплети каталитикии ҳифзшудаи ацетилхолинэстераза (SER-HIS-GLU) мебошанд, ки аҳамияти функсионалии ин таъсири мутақобиларо дар нигоҳ доштани фаъолияти боздорандаи пайвастагиҳо нишон медиҳад (Расми 10).
Монандии мушоҳидашуда дар мавзеъҳои пайвастшавӣ байни ҳосилаҳои BT7 (аз ҷумла BT7-и табиӣ ва барқароршуда) ва хлорпирифос, бахусус дар боқимондаҳое, ки барои фаъолияти каталитикӣ муҳиманд, механизми умумии боздории байни ин пайвастагиҳоро нишон медиҳад. Умуман, ин натиҷаҳо потенсиали назарраси ҳосилаҳои тиофен-изохинолинонро ҳамчун ингибиторҳои ацетилхолинэстеразаи хеле пурқувват аз сабаби таъсири мутақобилаи ҳифзшуда ва биологии онҳо тасдиқ мекунанд.
Ҳамбастагии қавӣ байни натиҷаҳои пайвастшавии молекулавӣ ва натиҷаҳои биоанализи кирминавӣ боз ҳам тасдиқ мекунад, ки ацетилхолинэстераза (AChE) ва ретсептори ацетилхолини никотинӣ (nAChR) ҳадафҳои асосии нейротоксикии ҳосилаҳои тиофен-изохинолинони синтезшуда мебошанд. Гарчанде ки натиҷаҳои пайвастшавӣ маълумоти муҳимро дар бораи наздикии ретсептор-лиганд пешниҳод мекунанд, бояд эътироф кард, ки танҳо энергияи пайвастшавӣ барои шарҳи пурраи самаранокии инсектисидӣ дар in vivo нокифоя аст. Тафовут дар арзишҳои LC₅₀ байни пайвастагиҳо бо хусусиятҳои монанд ба пайвастшавӣ метавонанд аз омилҳо ба монанди устувории метаболикӣ, ҷаббидашавӣ, биодастрасӣ ва тақсимот дар ҳашарот вобаста бошанд.⁶⁰,⁶⁴Аммо, тарҳи оқилонаи сохторӣ, наздикии баланди ретсепторҳо, ки тавассути симулятсияи компютерӣ симуляция карда шудаанд ва фаъолияти пуриқтидори биологӣ нуқтаи назареро, ки AChE ва nAChRs миёнаравҳои асосии нейротоксикии мушоҳидашуда мебошанд, дастгирӣ мекунанд.
Хулоса, гибридҳои синтезшудаи тиофен-изохинолинон дорои унсурҳои калидии сохторӣ ва функсионалӣ мебошанд, ки асосан бо инсектисидҳои маъруфи нейроактивӣ мувофиқанд. Қобилияти онҳо барои пайвастшавии самаранок ба ретсепторҳои ацетилхолинэстераза (AChE) ва ацетилхолини никотинӣ (nAChRs) тавассути механизмҳои таъсири мутақобилаи мукаммал потенсиали онҳоро ҳамчун инсектисидҳои дугона нишон медиҳад. Ин механизми дугона на танҳо самаранокии инсектисидҳоро афзоиш медиҳад, балки стратегияи умедбахшеро барои бартараф кардани механизмҳои мавҷудаи муқовимат низ фароҳам меорад ва ин пайвастагиҳоро ба номзадҳои умедбахш барои таҳияи агентҳои мубориза бо пашшаҳои насли оянда табдил медиҳад.
Моделсозии динамикаи молекулавӣ (MD) барои тасдиқ ва васеъ кардани натиҷаҳои пайвасткунии молекулавӣ истифода мешавад, ки арзёбии воқеӣтар ва вобаста ба вақтро дар шароити физиологии воқеӣ таъмин мекунад. Гарчанде ки пайвасткунии молекулавӣ метавонад маълумоти арзишманди пешакӣ дар бораи мавқеъҳо ва наздикиҳои эҳтимолии пайвастшавӣ пешниҳод кунад, он як модели статикӣ аст ва наметавонад чандирии ретсепторҳо, динамикаи ҳалкунанда ё ноустувории муваққатиро дар таъсири мутақобилаи молекулавӣ ба назар гирад. Аз ин рӯ, симулятсияҳои MD як усули муҳими мукаммал барои арзёбии устувории мураккаб, устувории таъсири мутақобила ва тағйироти конформатсионӣ дар лигандҳо ва сафедаҳо дар тӯли вақт мебошанд.60,62,71
Бар асоси хосиятҳои бартарии пайвастшавии онҳо ба ацетилхолинэстераза (AChE) дар муқоиса бо ретсептори ацетилхолини никотинӣ (nAChR), мо молекулаи волидайн 1a (бо пасттарин арзиши LC₅₀) ва пайвастагии фаъолтарини тиофен-изохинолин 6-ро барои симулятсияҳои динамикаи молекулавӣ (MD) интихоб кардем. Ҳадаф арзёбии он буд, ки оё конформатсияи пайвастшавии онҳо дар маркази фаъоли AChE дар тӯли 100 н симулятсия устувор боқӣ мондааст ва рафтори пайвастшавии онҳоро бо хлорпирифос ва ингибитори кокристаллишудаи AChE BT7 муқоиса кунем.
Моделиркунонии динамикаи молекулавӣ инҳирофи миёнаи квадратии реша (RMSD)-ро барои арзёбии устувории умумии комплекс; инҳирофи миёнаи квадратии решаи флуктуатсияҳо (RMSF)-ро барои омӯзиши чандирии боқимонда; ва таҳлили таъсири мутақобилаи лиганд-аксептор барои муайян кардани устувории пайвандҳои гидрогенӣ, тамосҳои гидрофобӣ ва таъсири мутақобилаи ионӣ (Маълумоти иловагӣ) дар бар мегирифт. Гарчанде ки арзишҳои RMSD ва RMSF барои ҳамаи лигандҳо дар доираи устувор боқӣ монданд, ки ин нишон медиҳад, ки дар комплекси AChE-лиганд тағйироти назарраси конформатсионӣ вуҷуд надорад (Расми 12), ин параметрҳо танҳо барои шарҳи пурраи фарқиятҳо дар массаи пайвастшавӣ байни пайвастагиҳо нокифояанд.
Вақти нашр: 15 декабри соли 2025